| 首頁 |  回癌症資訊 |
認識惡性淋巴瘤

台灣癌症臨床研究發展基金會

前 言
  惡性淋巴瘤,又稱為淋巴癌,是源自於淋巴細胞的異常惡化增生,即淋巴組織所發生的癌病。它可大分為非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin,s lymphoma,簡稱NHL)及何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin,s lymphoma)兩種。根據衛生署近年的統計,惡性淋巴瘤佔癌症死因的第九位,發生率則約為第十一位。

近年來,台灣淋巴瘤的發生率有逐漸增加的趨勢。在台灣,淋巴瘤約占所有癌症的2%。根據衛生署的統計,民國九十三年台灣地區十大癌症死亡原因中,淋巴瘤佔男性十大癌症死亡原因排名第八位(死亡人數為713人),以及女性十大癌症死亡原因排名之第九位(死亡人數為418人)。在歐美地區20%以上的淋巴癌是何杰金氏病,而在台灣超過九成之惡性淋巴瘤屬於非何杰金氏淋巴瘤,和西方國家有所不同。和外國相較,台灣地區和緩性(也稱為低惡性度)非何杰金氏淋巴瘤的發生率較低,T細胞淋巴瘤的發生率則較高。非何杰金氏淋巴瘤主要發生於成人,但從小孩到老年皆可能罹患。男性罹患的機會比女性稍高,平均發生年齡在60歲以上。由於淋巴組織存在身體的各部位,所以非何杰金氏淋巴瘤可能發生在淋巴結或身體的任何器官,例如胃、口咽、鼻腔等。
基本上,依臨床病程的特點,惡性淋巴瘤仍大致可區分為和緩性(惰性、低惡性度)、侵襲性(中惡性度)、及高侵襲性(,高惡性度)三類。接下來,本文以在台灣較為重要的非何杰金氏淋巴瘤為主題,簡介惡性淋巴瘤診斷與治療的各項最新進展。

淋巴腺的構造與功能
  每個人的身上都有許多淋巴腺,而淋巴腺比較集中的位置,包括頭頸部、腋下、鼠蹊部、縱膈腔、以及後腹腔等。它們的功能是從淋巴循環中過濾並清除壞死的細胞碎片、細菌及其他異物。當引流到該淋巴腺的區域有感染源侵入時,該區的淋巴腺就會跟著腫大、發炎,例如門診最常見到的扁桃腺炎,就常伴隨著頸部淋巴腺腫大的情形。


什麼是惡性淋巴瘤?
  淋巴腺腫大可以是正常的淋巴組織因為受到外界抗原的刺激(例如感染)而增生,也可以是癌細胞增生或轉移所造成。若在鎖骨上方、縱膈腔、或腹腔等不尋常處發現淋巴腺腫大,或是頸部、腋窩、或鼠蹊部的淋巴腺持續腫大且超過一公分,摸起來堅硬、不痛且用手觸診時不易產生滑動,而且可在全身多處發現淋巴腺腫大時,則惡性腫瘤的機會大增。如為女性在腋下淋巴出現腫塊,首先要考慮是不是乳癌合併腋下淋巴腺轉移,必須立刻就醫安排進一步的檢查。如果造成淋巴腺腫大的原因,是由於淋巴細胞本身的惡性化轉變所造成,這種疾病就叫做惡性淋巴瘤,俗稱淋巴癌。


惡性淋巴瘤的發生原因
  惡性淋巴瘤真正發生的原因目前仍不甚清楚。藉由患有淋巴瘤病患之研究調查,發現可能與遺傳、自體免疫病變、細菌或病毒感染、及環境等因素都有關係。下列是一些與淋巴瘤發生機率增加的相關原因:
1. 年齡及性別:罹患非何杰金氏淋巴瘤的可能性會隨年齡增加而增加,且男性比女性常見。
2. 免疫功能不全:非何杰金氏淋巴瘤比較常見於患有遺傳性免疫功能不全、自體免疫疾病、愛滋病病毒感染,及接受器官移植後服用免疫抑制劑的患者。
3. 細菌或病毒感染:第一型人類T淋巴球細胞性病毒HTLV-Ⅰ(Human T-cell Lymphotropic Virus, type Ⅰ)、Epstein-Barr病毒、C型肝炎病毒、第八型皰疹病毒 (HHV-8) 、或幽門螺旋桿菌等感染,皆會增加罹患非何杰金氏淋巴瘤的機會。
4. 環境:長期暴露在某些化學製劑之下,如殺蟲劑、染髮劑、木器保護劑等,則罹患非何杰金氏淋巴瘤的機率會增加。

惡性淋巴瘤的症狀
  早期和緩性淋巴瘤常是沒有症狀或症狀輕微,而不容易查覺。於身體較為表淺處可以摸到淋巴腺的部位包括頸部、鎖骨上窩、腋下以及鼠蹊部等處。如為惡性淋巴瘤的病患有時還會出現肝、脾腫大及血球變化(癌細胞可能已侵犯骨髓)等症狀。常見的淋巴瘤症狀包括(1)頸部、腋窩或是鼠蹊部的淋巴結腫大,(2)不明原因的發燒,(3)夜間盜汗,(4)持續的疲勞,(5)不明原因的體重下降,(6)咳嗽、呼吸急促,(7)嚴重皮膚搔癢出現紅色斑點,有時在周邊血液裡可見異常淋巴球出現。若發生臟器被壓迫症狀,如胃、小腸或大腸等消化器官,則可能出現消化性潰瘍或胃腸機能障礙之症狀,如腹脹、便血、嘔吐、腹痛等。若淋巴瘤侵犯骨髓,則可能造成貧血、發燒、不正常出血等問題。
這些症狀可能是其他非癌症疾病所造成的,但也可能與淋巴瘤有關。目前並未有早期偵察淋巴瘤之檢驗方法,故若這些症狀持續出現,應該立刻去看醫師,才能儘早被診斷及治療,千萬不要等到嚴重時才就醫。

惡性淋巴瘤的分期
  在臨床上,淋巴癌可依其侵犯範圍的廣泛程度分成四期。第一、二期被視為早期;而第三、四期則定義為晚期淋巴瘤。
1. 第一期,指只有一處淋巴結區域有癌細胞侵犯。
2. 第二期,有兩處以上淋巴結區域有癌細胞侵犯,但只在橫膈之一邊。
3. 第三期,橫膈兩邊皆有淋巴癌細胞侵犯時。
4. 第四期,多處淋巴結外癌細胞侵犯,不論是否伴有淋巴結病變;或單一臟器伴隨遠處淋巴結侵犯。

惡性淋巴瘤的診斷方法
  如懷疑為癌症所造成的淋巴結腫大則必須做切片檢查,於顯微鏡下觀察,於必要時還必須作特別染色來作分型。另外,還必須接受許多檢查以求早期診斷,包括血液抹片及常規檢查、喉頭及血液培養、細菌培養、結核菌素試驗、骨髓穿刺、胸部X光檢查等。
有時淋巴腺腫大未必一定就是癌症,例如於門診常見到扁桃腺發炎的病患常會合併暫時性的頸部淋巴結增生,於服用藥物發炎情況改善後,其頸部腫大的淋巴腺也會隨即消失。於手、足部受傷感染之情況下有時也會出現腋下或鼠蹊部淋巴腺腫大的情況,於細胞學或切片檢查則可以發現其淋巴細胞會出現〝反應性增生〞的情形,於傷口改善後,其淋巴腺也就自然地消失了。此外,台灣是結核病的好發地區,有時淋巴腺腫大係由於結核菌感染所造成,也必須做列入鑑別診斷之一。

惡性淋巴瘤的治療
(一) 瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的治療
  瀰漫性大型B細胞淋巴癌(DLBCL )是成人最常見的淋巴腫瘤。本病主要以淋巴腺外腫塊為臨床表現,如胃、中隔、後腹腔、骨骼等器官。淋巴腺腫大亦可見。中隔的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤好發於年輕人,易侵犯肝、肺等器官。可以用來區分病人預後的危險因子包括年齡、疾病的期別、血清乳酸去氫?(LDH)濃度、病患的體能狀況、以及淋巴結外侵犯位置的數目等。以上這些因子被拿來當作病人接受標準治療後,有多少機會可治癒的國際預後評估指標。

  鎵(Gallium)或正子(PET)掃描在瀰漫性大型B細胞淋巴瘤時有較其他淋巴腫瘤確定的角色。它們可以在最初的分期和治療後的追蹤上提供資訊區分已經纖維化的腫塊和仍有活力的腫瘤。在某些醫學中心,beta-2-microglobulin被認為是主要的危險因子。當以下位置有被腫瘤侵犯時,脊椎穿刺檢查是必要的。目前另外兩種侵襲性淋巴癌:anaplastic large cell lymphoma 和週邊T細胞淋巴瘤 (peripheral T-cell lymphoma) 也是根據瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的方式作治療(雖然rituximab治療不適用此兩種腫瘤)。另外,分化程度較差的節結性淋巴瘤(follicular lymphoma)也是依照瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的流程作處理。

  瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的理想治療目標是治癒。事實上,有一半的病人可以用傳統療法治癒此病。治療方向會依照局限性和進展性而有不同。在局限性疾病的病人,治療會再區分成小腫瘤(<10cm)和大型腫瘤(>10cm)或淋巴結外疾病。局限性疾病且沒有其他危險因子的病人有極佳的預後,且可使用三到四次CHOP合併局部放射線治療。若是病人有之前提到的任一危險因子,六到八次的CHOP可合併單株抗體rituximab (R)是目前被建議使用的治療方式。有大腫瘤或淋巴結外病灶的病人使用六到八次療程的CHOP可合併rituximab,並加上放射線治療。進展性疾病的治療包括六到八次R-CHOP。若是病人有大腫瘤或腎功能不全者,初始治療需包括監測和預防腫瘤崩解症候群(例如大量補充水分及使用降尿酸藥物)。

  在區分殘餘病灶是纖維化或是仍有活性的腫瘤時,功能性的影像學檢查(同位素鎵或PET掃描)是非常有用的。若是功能性影像學檢查仍有問題時,建議重複作切片檢查。在經過治療達到部份緩解的病人,可考慮自體骨髓移植或使用放射線治療。復發的病人需使用無交互抗藥性的複方化學治療。對這些治療有反應的病人需考慮接受高劑量的鞏固性化療和骨髓移植。本病的預後與臨床分期有密切相關。如屬第I-II期,則以化學療法或合併放射治療可以達到60%的治療率。整體而言,五年的存活期在40-50%。

(二) 抗體治療
  惡性淋巴瘤的治療傳統上是以化學治療為主,雖然能有效治療疾病,但因其相當不具腫瘤組織特異性,因此對正常組織也有相當大的傷害。此外,和緩性(或低惡性度)的淋巴瘤,一般而言對化學治療反應不良,常成為治療之一大障礙。Rituximab是一應用生物科技發展的單株抗CD20抗體,可與B細胞表面橫跨細胞膜之表面抗原CD20產生專一性結合。造血幹細胞、正常的漿細胞、及其他多數正常組織並不會表現CD20抗原。但在大於95%的所有B細胞淋巴瘤會表現CD20。Rituximab和腫瘤細胞上的CD20結合後,主要會引起淋巴瘤細胞的死亡,不論對和緩性、侵襲性淋巴瘤,及慢性淋巴球性白血病均有相當優異的療效。

  科學家進一步將抗CD20抗體接上放射性同位素,加強其毒殺腫瘤細胞的效果。目前已在臨床試驗上証實其效果的包括ibritumomab tiuxetan (Zevalin (r) ):抗CD20抗體接上釔-90(Y-90),及tositumomab (Bexxar (r) ):抗CD20抗體接上碘-131(I-131)等。這二種〝放射性抗體〞比起rituximab對NHL有更高的反應率,而且在對接受rituximab治療後復發的病患也仍有非常好的療效(如Zevalin有74%的反應率)。這類藥物的主要毒性是可逆的骨髓抑制,但發生的時間較晚,常在治療後4-9週時發生,其它的副作用則和rituximab類似,包括疲倦、畏寒、發燒、頭痛、腹痛、噁心、嘔吐以及皮疹等輕度症狀。

(三) 濾泡型或節結型淋巴瘤的治療
  濾泡淋巴瘤是東西方淋巴瘤分布差異最顯著的一類腫瘤。在歐美,濾泡淋巴瘤是主要腫瘤,而在東方卻不多見。過去爭論最大的是此病是否應分級,以及如何定義、臨床上的相關性如何等問題。本病在歐美常見,但在臺灣則少見(5%)。好發於40歲以上成人,男女比率相近。幾乎不會發病於20歲以下年輕人及小兒。通常以淋巴腺腫大表現,無其他症狀。骨髓侵犯率為40-60%。診斷時大部分病人皆已是第四期。

  濾泡型淋巴瘤的治療方法依據診斷時疾病侵犯的程度而定。濾泡型大細胞淋巴瘤的治療與瀰漫型大細胞淋巴瘤的治療準則相似。若為非大體積的局部淋巴瘤,可採局部放射治療、化學治療後再放射治療、或大範圍的放射治療。局部的放射治療加上化學治療或大範圍的放射治療無法改善整體存活。若對於放射治療的範圍引起的毒性大於臨床助益,則考慮追?觀察。如果在局部放射治療後復發或對最初的治療沒有反應,則應該當做全身性表現的濾泡型淋巴瘤。病人若為局部的腹部大腫塊或廣泛性疾病時,治療的方式取決於以下幾項:症狀、受到影響的器官功能、淋巴瘤引起的血球低下、診斷時為大腫塊、疾病進展的速度及病人的活動力。

  濾泡型淋巴瘤以目前的標準治療仍是屬於不易治癒的疾病,所以亦可以評估是否加入臨床試驗來治療病人。若沒有適當的臨床試驗,數種的治療選擇包括局部放射治療、單一藥物或合併多種藥物的化學治療。選擇治療的方式需依據每個病人的年齡、疾病侵犯程度、是否同時有其他疾病、及治療目標。單一藥物cyclophosphamide和合併多種化學治療同樣可?到長期存活。單一rituximab有中度效力,且可用維持療法來延長反應期,但目前並無證據顯示維持療法可以影響存活時間。傳統的CVP化學治療加上rituximab, 可以增進整體反應及疾病無惡化存活。以fludarabine為基礎合併其化藥物的化學治療也有效力,但並沒有優於其他的化學治療。CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone)加上rituximab的反應優於單獨使用CHOP。然而對於存活期沒有助益,且早期就使用anthracycline並不被廣泛接受。若病人適合高劑量化學治療及自體骨髓移稙, 需注意避免過度的骨髓抑制。

  對治療有反應的病人必須持續追?。復發時,需再次切片以排除組織學上的改變。如果轉變為瀰漫性大細胞淋巴瘤,治療方式則優先考慮以anthracycline為基礎的化學治療,或化學治療加上rituximab。這類的病人需考慮進一步的自體或異體骨髓移植。兩種放射免疫治療,90Y-ibritumomab tiuxetan及iodine-131 Itositumomab/tositumomab對於治療復發疾病有顯著的效果。高劑量治療加上自體或異體骨髓移植,對復發或治療反應差的病人,都是可供選擇的治療方式。對於進行異體骨髓移植,可考慮非骨髓根除性的移植方法。

(四) 侵襲性淋巴瘤的治療
  侵襲性淋巴瘤,特別是DLBCL是一種可治癒的疾病,有部份的侵襲性淋巴瘤是屬於T細胞型(在國外約佔10%,台灣則佔了20%-30%),它們的治療方式和侵襲性B細胞淋巴瘤相似,但是緩解率較低,復發率較高,預後也較差。而且這些T細胞型淋巴瘤無法使用如rituximab等的抗B細胞CD20抗體來作治療。

  基本上,對侵襲性淋巴瘤的治療方式選擇上,化學治療與放射治療仍是最主要的治療方式。這些侵襲性淋巴瘤的病患在選擇第一線的治療方式時可分為三類:第一類是( 60歲且年齡調整後IPI為0及1分的,這類病人可以選擇像CHOP的化學治療(並考慮加上放射治療);第二類是( 60歲,且年齡調整後IPI為2及3分的,這類病人應該接受比CHOP更強的化學治療(也可考慮加上放射治療),例如高劑量化學治療合併自體幹細胞移植;第三類病患是>60歲的病患,這類病患應接受像CHOP的化學治療(考慮加上放射治療),更可合併rituximab的抗體治療。另外,在CHOP之後的第二線、救援性化學治療藥物選擇上,以ifosfamide為基劑的處方(如ICE:etoposide+carboplatin+ifosfamide)。不僅病患耐受性佳、副作用不太、療效相當好,也是CD34陽性血液幹細胞很好的移動者(mobiliser,指將骨髓中CD34陽性血液幹細胞移到周邊血液),應可作為第二線化療的標準處方之一。

  Rituximab在侵襲性淋巴瘤的治療角色上,臨床試驗已証實在>60歲的老年DLBCL病患,合併CHOP與ribuximab(簡稱R-CHOP)的治療在完全緩解率、無病存活期、及整體存活率上的成績均優於單獨使用CHOP的治療,而且副作用也並未明顯增加。而在復發性侵襲性淋巴瘤治療上,rituximab合併第二線化學治療藥物也確實可提高反應率。

  這類腫瘤常見腫瘤崩解症候群,故治療時給與allopurinol 及足夠的水份補充是很重要的。初次治療需住院治療以確保即時醫療處理。積極且縮短治療間距的化學治療對這類病患是重要的,常用的藥物包括高劑量烷化劑、anthracycline、MTX及脊髓腔內化學治療。復發病患應考量接受臨床試驗的治療。淋巴芽細胞淋巴瘤一般而言可類同急性淋巴性白血病治療。常用的治療藥物包括高劑量cyclophosphamide、anthracycline、asparaginase及脊髓腔內化學治療。

(五) 慢性淋巴球性白血病/小淋巴性淋巴瘤的治療
  本病為中、老年人疾病(平均年齡在55-61歲),而且男性略多於女性。診斷時,病人往往已是第四期疾病,且約70%已侵犯骨髓。大部分病人以全身淋巴腺腫表現,偶而因貧血、盜汗及體重減輕而就醫。有些病例會出現肝脾腫大。約1/3至一半的病人末梢血液中有淋巴球過多症。

  對於早期侷限性病人來說,可以局部電療或觀察即可,如果疾病繼續惡化進展時再根據情況處理。對於晚期病人,根據需要而給予治療,如:有自體免疫疾病及蛋白質低下可給予治療。一般而言,低、中等危險群的病患可不需要治療,追蹤觀察即可,但對於高危險群之病患則必須治療。系統性化療包括Alkylating、Purine類似物及rituximab,第ㄧ線的化學治療可以使用fludarabine合併rituximab。資料顯示,fludarabine合併endoxan及rituximab對延長整體及無病存活率有幫忙。本病為低惡性度慢性淋巴瘤,對化學治療反應良好,五年存活率在50%-70%。存活曲線隨時間一直下降,意謂幾乎無法治癒。主要原因在於絕大多數病人皆為晚期疾病且對藥物具不敏感性。

  對於自體免疫性溶血性貧血和免疫性血小板減少的初步治療是使用類固醇,免疫球蛋白、rituximab或脾臟切除可選擇使用,對於純紅色球缺乏症可使用免疫抑制劑如CsA、ATG及類固醇等。

(六) T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病的治療

  約1/3的小兒淋巴瘤屬於此類。另一常見年紀為50歲左右的大人。男性較常見。病人以淋巴腺腫、胸腺腫大、或上腔靜脈症候群表現。較晚期之表現與急性T淋巴芽球性白血病相似。常出現胸水。很快會瀰漫至骨髓,而與T-ALL不易區分。 本病為相當惡性的疾病,對藥物反應雖佳,但易復發及轉變成白血病。以化學治療,三年存活率可達70%,但五年存活率仍低於30%。

| 首頁 |  回癌症資訊 |