砷製劑鄉血液腫瘤之發展

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彰基血液科 張正雄醫師

砷製劑在醫學上之應用於中國、希臘及羅馬都已有幾千年。在傳統中藥之砒石及雄黃都含有砷之成分,根據本草備要及現代中藥之研究記載,砒石含三氧化二砷,有大毒,通常外用於癰疽、瘰及痔瘡,而雄黃含三硫化二砷,有毒,外用於殺皮膚疥癬諸蟲,並治各種惡瘡及毒蛇咬傷,兩種藥物如要內服都需經特殊泡製以減輕其毒性。而西方國家將之應用於化學治療方面則是於十九及二十世紀初期,使用Fowler’s溶液(含三氧化二砷)於治療慢性骨髓性白血病之白血球過多,直到1930年代因慢性長期低劑量使用會產生毒性作用之研究結果被發表,放射線治療及其它化學藥物之陸續採用,而放棄了砷之使用。隨後美國國家癌病中心曾經將之用於臨床前篩檢之效用檢視工作,但最後還是於1970年代初期在癌症治療領域於該國完全被停用。

 

砷在急性前髓球性白血病之臨床研究:

中國大陸於1970年代末期於哈爾濱開始進行相關研究,在使用所謂「癌靈一號」及「713注射液」於治療急性前髓球性白血病之臨床試驗結果發表之後,於原本用維甲酸治療已有相當大突破之際,又掀起一陣熱潮,隨後經上海、台灣及美國進行類似治療得到相當的試驗結果,而確認了其於急性前髓球性白血病之療效。總結而言,在復發或頑固性病例,三氧化二砷治療可達52-92﹪之完全緩解率,在未經治療之病例也有57-73﹪的完全緩解率,和維甲酸之療效相當。

 

作用:

目前發表的文獻中,包括國內的治療經驗,常見的副作用包括:腸胃道副作用—腹痛,噁心,嘔吐,疲倦,心電圖上QTc波延長,水分貯留,週邊神經病變,體重增加,肌肉骨骼酸痛、皮膚反應等,而在使用維甲酸治療急性前髓球性白血病才會有的「維甲酸徵候群」也有百分之三十左右之發生率。以上這些副作用,通常是停藥就會消失,或可用藥物治療的。

 

砷的致癌性:

就過去工業或環境污染之研究發現,長期接觸砷和泌尿系統、皮膚及肺的癌症發生有關,至於臨床應用是否會於將來產生續發性癌症,則還無法確定,雖然中國大陸部分之病例已有超過十年之長期存活,但尚未有續發性癌症之報告。

 

其它非急性前髓球性白血病之臨床研究:

中國大陸已曾就惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤之病例使用三氧化二砷治療,分別得到48﹪完全緩解率及23﹪球蛋白降低之療效。國內也有少數淋巴瘤之病例使用過。

在細胞株的研究中發現它也對其它的骨髓性白血病或淋巴性白血病細胞株有細胞毒性作用,其它固態腫瘤細胞株包括攝護腺癌、膀胱癌也都有生長抑制及促進細胞凋亡的作用,因此國內外的研究單位或醫學中心,已經開始在進行各式血液腫瘤之治療研究,其中也包括目前治療還不盡理想的骨髓分化不良徵候群(MDS)。

 

三氧化二砷之作用機轉:

三氧化二砷之抗腫瘤機轉尚未被完全瞭解,但就過去研究之發現它是取決於腫瘤細胞種類及藥物劑量的,基本上和傳統化學治療藥物之作用機轉不太一樣。在急性前髓球性白血病它在低濃度時(0.1-0.5μmol/L)有促進部分分化的作用,而稍高濃度時(0.5-2μmol/L)則有促進細胞凋亡的作用。至於如何促進細胞凋亡目前已有不少研究在進行,相信藉著這些研究會找出哪些癌症可以使用它來治療,而如何使用最適當。

 

目前及未來的方向:

目前三氧化二砷於急性前髓球性白血病之治療效果已獲確認,因此美國FDA已於去年核准其上市。但就其和維甲酸合併使用及做為第一線用藥之課題還是有待研究。而在其他腫瘤方面,包括給藥方式,哪一種腫瘤較有效,是否可以合併其它抗癌藥物,是否有加成效果,都有待研究去確定。希望就似幾年前它為頑固性或復發性急性前髓球性白血病患者帶來一絲生機,未來也能在其它腫 。