三氧化二砷(As2O3)在急性前骨髓性白血病(APL)之治療

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彰基血液科腫瘤科 張正雄醫師

急性前骨髓性白血病於九十年代之前對血液病專家及患者都是個夢魘,但九十年代初期因為維甲酸(all-trans retinoic acid)治療的報告改變了一切,臨床上最困擾的散播性血管內凝固病變(DIC)已經不再是那麼嚴重,而更令人興奮的是配合化學治療,一旦得到緩解則其復發率也由過去1980年代的60-70%降至20%左右。隨著其特一性的t(15;17)中RAR-α及PML基因之組合所產生之特異蛋白造成骨髓性細胞成熟終止被了解,確認了維甲酸是一種促分化劑,更開創了癌症藥物治療之另一頁。

至於三氧化二砷於癌症或白血病之治療其實比維甲酸來得更早。對於骨髓性白血病之治療中國大陸更是於1972年起就開始進行人體實驗,並於1984年於其國內雜誌發表,(1) 當時81例骨髓性白血病中有22例得到完全緩解,分別是M27例,M315例,而當時所使用之藥物為砒霜之萃取物,其中含有As2O3 1mg/ml及HgCl 0.01mg/ml,病人之骨髓中之變化為前骨髓球(promyelocyte)中之Auer’s小體逐漸消失及核濃縮。其後他們因為發現它對前骨髓性白血病(APL)特別有效,因此開始以這類病患為研究對象,其後於其國內又陸續發表了數篇文章,(2,3) 其中得到的共同發現大致是可以得到60~70%以上的緩解率,不管是未曾治療過,使用過維甲酸及化療復發的病例效果都一樣。而使用的藥以其中的砷為最主要發生作用的成分,因為後來的研究將HgCl去除,或口服使用硫化砷,還是有相同的療效。周邊血液及骨髓內細胞之變化,也因為九十年代對細胞凋亡(apoptosis)的認知,而確認三氧化二砷是藉由引發細胞凋亡而得以治療急性前骨髓性白血病(APL)。至於副作用方面則提到有噁心、嘔吐、食慾不振、下痢、四肢末梢麻木、下肢水腫、皮膚色素沉積及肝功能異常等。隨後進行的體外實驗也證實了它可以促進細胞凋亡,特別是前骨髓性白血病之細胞。

中國大陸將此成果正式對外公佈是於1996年的美國血液病年會發表之口頭報告,並於隔年發表於Blood雜誌上,(4,5) 當時15例復發的APL病例有14例得到完全緩解,而體外實驗則發現三氧化二砷基本上因血中濃度之不同可以產生兩種作用,一是在0.1~0.5 μmol/L之低濃度下有部分之分化作用,在0.5~2.0 μmol/L之較高濃度則有促發細胞凋亡之作用,對於ATRA有抗藥性之細胞一樣可以發揮作用。

西方國家接著也進行了相同的人體(6)或體外實驗,所得到的結果都相當類似,但是即使是如此還是有相當多的問題有待近一步研究解決,例如三氧化二砷是否可以取代ATRA用於新診斷之APL病例?三氧化二砷是否可以達到分子層次的緩解?對於復發的病患是否有可以評估其會對三氧化二砷有效的指標?三氧化二砷的毒性又是如何?

最後我想針對國內使用三氧化二砷治療之情形略作說明,就似ATRA之使用相信大家對國內十年前為了病患常常得設法從中國大陸取得ATRA來治療其疾病而不勝其煩,更為其藥物品質及療效而擔心不少,隨後雖然學會所主持的多中心聯合試驗順利完成,但實際上我們大家應該都是到這一兩年才能拿到藥商正式進口,衛生署及健保局核可的ATRA治療病患。因此看著中國大陸以此自豪於血液病界,確實讓人氣短。而今國內使用過三氧化二砷的病例也已有數例,(7) 同樣的藥物都是取自中國大陸,初步的結果,完全緩解率為57%,而且急慢性毒性似乎不少。因此我們有必要再度結合所有會員的努力,盡快使用我們自己的藥品,針對我們自己的病人早日完成研究,希望對那些過去一旦使用ATRA及化療而復發則預後不佳的病人,找到一個新的希望。

  1. 張亭棟,李元善。癌靈1號治療急性粒細胞白血病臨床分析及實驗研究。中西醫結合雜誌1984, 4(1), 19-20.

  2. 黃世林等。復方青黛片為主治療急性早幼粒細胞白血病的臨床研究。中華血液學雜誌1995, 16(1), 26-8.

  3. 張鵬等。三氧化二砷注射液治療72例急性早幼粒細胞白血病。Chin J Hematol 2:58, 1996.

  4. Chen GQ, Shi XG, Tang W, et al. Use of arsenic trioxide(AS2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia(APL): . AS2O3 exerts doses-dependent dual effects on APL cells. Blood 89:3345, 1997.

  5. Shen ZX, Chen GQ, Ni JK, et al. Use of arsenic trioxide(AS2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia(APL): . Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89:3354, 1997.

  6. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, Jhanwer, Calleja E, Dardashti LJ, Corso D, Deblasio A, Gabrilove J, Scheinberg DA, Pandolfi PP, Warrell RP: Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 339:6, 1998.

  7. Huang SY, Chang CS, Jang JL, et al. Acute and chronic arsenic poisoning associated with treatment of acute promyelocytic leukemia. Br J Hematol 103:1092-5, 1998.