後天性再生不良性貧血之病理生理學
The  pathophysiology of acquired aplastic anemia

(Young N S and Maciejewski J, M.D. N Engl J Med 1997;336:1365-72)

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彰基血液腫瘤科主任 張正雄醫師摘譯

       再生不良性貧血雖然不是一常見的疾病,但其以特殊之骨髓變化及臨床表徵,加上治療上必須有相當多的考量而受重視。近年來的研究指出大多數之再生不良性貧血是一藉由免疫機轉產生器官專一性破壞的疾病。病理機轉即是人體因暴露到某些激發因子,造成免疫系統之細胞或細胞素對骨髓幹細胞產生破壞,因此無法維持周邊血液白血球、紅血球及血小板之正常數目。所以治療上可以用免疫抑制劑達到治療效果。晚期之併發症除了頑固之泛血球減少,也包括部份已受損之造血母細胞產生惡性疾病之轉化。

  1. 骨髓衰竭時之造血功能(Hematopoiesis in bone marrow failure)

    1. 幹細胞部分:最近之研究報告指出在所有嚴重型再生不良性貧血(嗜中性球數小於200、血小板數小於20000、網狀紅血球數小於60000)之病人,其骨髓原始增殖細胞有嚴重之缺陷。診斷之初骨髓樣本內通常只有不到正常人百分之十之原始增殖細胞,而幹細胞之絕對值更可能不到正常值之百分之一。

    2. 骨髓間質及造血生長因子部分:提供幹細胞或增殖細胞生長因子,以利增殖、分化及生存之骨髓間質細胞,最近之研究顯示基本上是正常的。例如因為有正常之間質細胞才能促成骨髓移植的成功。而部分研究也發現病人之CD34細胞無法於含有正常間質細胞之培養中產生群落,但病人的間質細胞可以支持正常之CD34細胞增殖分化。體外實驗之間質細胞可以製造正常或增加之生長因子。病人血中之EPO、TPO、G-CSF及Flt-3 ligand都是增加的。加上臨床上使用生長因子治療,也通常只有輕度或短暫之血球上升,都顯示出生長因子之缺乏不是發生再生不良性貧血之原因。

  2. 再生不良性貧血之病理機轉

    1. 直接毒性:最常見的如化學治療及放射線治療之骨髓壓抑。其它有些則如甲苯及其中間產物,可以直接和骨髓細胞之蛋白質或DNA產生鍵結而造成傷害。

    2. 免疫性骨髓傷害:近年之研究顯示再生不良性貧血病人之細胞毒殺性T細胞活性增加,進而分泌TNF、IFN-γ於骨髓中,連帶使CD34細胞之Fas接受器表現增加,最後因為三者活化部分基因而使造血細胞產生細胞凋亡(apoptosis)。至於免疫系統為何會失去免疫忍受性,而造成造血母細胞之自體免疫性破壞,最初之抗原暴露後,又如何促發免疫系統之活化都尚未明瞭。

  3. 晚期之單株性血液疾病

  4.        在接受免疫抑制劑治療成功之病例,十年後有9%產生陣發性夜間血紅素尿症,16%產生骨髓分化不良徵候群及急性骨髓性白血病。因此有部分假說認為再生不良性貧血基本是早期白血病。不過還是有部分研究指出無法在早期再生不良性貧血之骨髓中找到早期惡性細胞,而染色體檢查及更敏感之分子分析也都顯示出是正常的。近幾年來針對陣發性夜間血紅素尿症之研究,發現其產生溶血是因PIG-A基因突變所造成,至於如何使骨髓衰竭則原因不明。因此這些疾病之相關性還有待深入研究。

  5. 免疫抑制性治療
          
    最早由歐洲使用ALG,接著美國之ATG,高劑量methylprednisolone、cyclosporine及cyclophoscyclophosphosphamide等做為免疫抑制性治療。最近之大規模研究顯示使用ALG及cyclosporine之組合效果最好,可以達到和骨髓移植接近之長期療效,成功率約在70-80%。因此更強烈證實,再生不良性貧血是免疫機轉所引發。