乳癌的賀爾蒙治療

彰化基督教醫院 施雅分藥師

前言

乳癌是一種和荷爾蒙息息相關的癌症,如果病人的ER(estrogen receptor)荷爾蒙接受體為陽性反應(+),則有50~60%病人對荷爾蒙治療有效;反之若病人的ER為陰性反應(-),只有5~10%病人有效,因此ER(-)者大多採用化學療法。一般可用ER(+) / (-)來預測乳癌對荷爾蒙治療的反應。本文將針對乳癌的荷爾蒙治療部分加以介紹。由於不同的荷爾蒙治療藥物有相似反應,因此剛開始使用時應選擇毒性最低的藥物。停經前及停經後ER(+)的轉移性乳癌病人,選擇荷爾蒙治療時,大多會考慮先使用Tamoxifen,除非Tamoxifen無效,才會考慮較後線的藥物,如:megestrol acetate、aromatase inhibitors。

荷爾蒙藥物治療:

  • Tamoxifen

    Tamoxifen為非類固醇的抗雌性激素,其作用機轉為與雌素接受體結合,進而抑制內生性estrogen作用。一般用法用量為每次10-20mg,每天兩次。服用Tamoxifen可能出現因抗雌性激素作用,而引起的副作用如:熱潮紅、噁心、嘔吐、陰道不適、陰道出血等,通常只需減少劑量或停止服用即可改善。至於發生子宮內膜癌的風險,可能會增加2-7倍,但由於Tamoxifen對乳癌病人的好處遠大於壞處,因此不建議乳癌病人停止服用Tamoxifen,可藉定期骨盆腔檢查來減少發生子宮內膜癌。而且Tamoxifen可能與血栓有關,因此有血栓性栓塞病史的病人,需考慮服用Tamoxifen的危險性及益處,再加以決定是否服用。

    在某些研究顯示,服用Tamoxifen五年較短期服用Tamoxifen的病人,可減少乳癌復發及死亡率。目前沒有證據支持服用Tamoxifen超過五年,故一般建議Tamoxifen治療期為五年。

  • Megestrol Acetate

    Megestrol為合成黃體素製劑,結構式與天然黃體素不同。作用機轉藉著降低乳癌細胞荷爾蒙數目及改變並廢止動情激素對這些細胞作用,且直接對腫瘤細胞產生細胞毒害。用法為每次40mg,每天4次。可能出現的副作用為噁心、嘔吐、體重增加、水腫、熱潮紅、陰道流血、背部疼痛。Megestrol用於復發性,不宜動手術或轉移性的乳癌,但不可用於正在接受手術、放射線或化學療法的病人。

    對於轉移性乳癌病人的反應率為23%。至於先前已接受過Tamoxifen無效後,再使用Megestrol治療6-8週,有31%病人會得到部分緩解,33%病人的病情得以穩定控制,而有36%病人對於Megestrol沒有反應。因此Megestrol可以當成停經前ER(+)轉移性乳癌病人,使用Tamoxifen無效後的替代療法。

  • Estrogen

    停經後或卵巢切除後婦女有轉移性乳癌者,曾經使用高劑量estrogen來治療乳癌,但其作用機轉目前尚未清楚,然而有數據支持其對癌細胞有直接抑制作用。大多使用Diethylstilbesterol ( DES )每次5mg,每天3次;ethinyl estradiol 每次1mg,每天3次;或premarin每次2.5mg,每天3次。有25 ~ 50%病人會有厭食、嘔吐、體液滯留,偶爾也有乳房觸痛、乳房充血腫大、靜脈炎、色素沉澱、陰道不適、熱潮紅….等毒性反應,所以estrogen已很少使用,目前大多以Tamoxifen來取代estrogen。

  • Aromatase inhibitors(見表一)

    停經婦女若Tamoxifen無效,則可考慮選擇aromatase inhibitors ,因停經婦女的雌性激素主要來源是利用aromatase酵素將雄性激素轉換成雌性激素,所以藉由抑制aromatase,使得阻斷androstenedione變成estrone及estradiol,因此造成estrogen濃度下降。

    Anastrozole(Arimidexâ )、Letrozole(Femaraâ )、Exemestane(Aromasinâ )為新一代選擇性的aromatase inhibitor,會明顯降低血中estradiol濃度,而且對於腎上腺的corticosteroid或aldosterone形成沒有影響,因此不需額外補充glucocorticoid。Anastrozole、Letrozole為non-steroidal aromatase inhibitors,經由競爭性的結合到arometase cytochrome P450 subunit heme,此為可逆性的反應,兩者臨床表現極相近。Exemestane則為不可逆的steroidal aromatase inactivator,結構與天然的androstenedione相似,使aromatase不活化。Phase II study證明若non-steroidal aromatase inhibitors治療失敗後,使用Exemestane仍有24.3%的反應率。此類選擇性aromatase inhibitors可能出現的副作用為熱潮紅、噁心、嘔吐、缺乏食慾、頭痛等。目前三者健保規範相同,限停經後或卵巢切除後,且女性ER(+)之晚期乳癌病人經使用Tamoxifen 無效後,方可使用。

  • LH-RH agonist

LH-RH agonist通常用於停經前(或更年期前)荷爾蒙接受體陽性、不適合接受卵巢切除及無法忍受其他荷爾蒙製劑 ( Tamoxifen , Megace )等的轉移性乳癌病人。 Leuprolide (Leuplin Depotâ )、Goserelin ( Zoladexâ )皆屬於LH-RH agonist,可抑制腦下垂體分泌黃體激素( LH ),降低女性血液中的estradiol,使estradiol濃度成為接近停經期的濃度。

Leuprolide Depot依藥物傳遞系統(Drug Delivery System,DDS)作成的緩釋性製劑,藉著每四週皮下注射3.75mg一次,對停經前乳癌有效率為37%。副作用為潮熱感、抑鬱、記憶力減退、過敏、間質性肺炎、陰道乾燥等。Goserelin的用法與Leuprolide Depot相似,每四週皮下注射3.6mg一次,且肝、腎衰竭或年老病患不需調整劑量,其有效率為36.4%。副作用有熱潮紅、性慾減退、抑鬱,偶有高血鈣情形。

表一:

Selective Aromatase Inhibitiors

化學名

Exemestane (EXE)

Letrozole(LET)

Anastrozole (ANA)

商品名

Aromasin

Femara

Arimidex

內含量

25mg/tab.

2.5mg/tab.

1 mg/tab.

用法用量

25mg qd

2.5mg qd

1 mg qd

分類

Steroidal aromatase inactivator (不可逆)

Non-steroidal aromatase inhibitor (可逆)

機轉

結構與天然的androstenedione相似,會不可逆地結合在aromatase的活化部位造成其不活化,這種不活化方式亦被稱為² 自殺式抑制作用²

抑制aromatase enzyme經由競爭性的結合到arometase cytochrome P450 subunit heme

起始時間(小時)

8-24

24

24

作用時間()

5-7

14

7

半衰期(小時)

24

48

50

Tmax(小時)

2-4

--

2

與食物交互作用

­ 40% (與高脂肪食物)

沒有影響

沒有影響

副作用

噁心、嘔吐、頭痛、食慾不佳、熱潮紅、眩暈、背部疼痛

臨床上效果

*Second-Line Therapy With Aromatase Inhibitors

藥物

EXEMA

LETMA

ANAMA

病人數

336403

174189

263253

完全+部分反應(%)

1512.4

2416

12.612.2

完全+部分反應+病情穩定(%) ³ 24

37.434.6

3532

42.240.3

腫瘤惡化期()

4.73.8

5.65.5

--

治療失敗期()

3.83.7

5.13.9

--

完全+部分反應+病情穩定³ 24()

NR28.4

25.321.5

26.722.5

MAMegestrol acetateNRNot reached

結論:

乳癌的荷爾蒙治療方面,病患大致分成停經前及停經後,同時又視其ER(+)或ER(-)來分別給予治療。一般大原則,停經前ER(+)的轉移性乳癌病人,使用化學療法、卵巢切除術、LH-RH agonist或Tamoxifen治療。停經後ER(+)乳癌病人,則使用化學療法、Tamoxifen來治療,若Tamoxifen治療無效,可選擇aromatase inhibitors。至於ER(-)大多給予化學治療。

由於目前無法得知造成乳癌真正原因,故無法預防其產生,但乳癌大多是可治療且可痊癒,尤其是在腫瘤很小的時候。因此每個婦女應確實每月定期做好乳房自我檢查,並配合高危險群乳癌篩檢,以期能早期發現,早期治療。

參考資料:

  1. Pharmacotherapy 4th edition 1999.
  2. Drug Facts and Comparisons 55th edition 2001.
  3. Micromedex CCIS vol.101. 2001.
  4. Goss PE,Strasser K.Aromatase inhibitors in the treatment and prevention of breast cancer.J Clin Oncol 2001;19:881-894.
  5. Per Eystein L,Emilio B,et al.Activity of Exemestane in Metastatic Breast Cancer After Failure of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors:A Phase II Trial.J Clin Oncol 2000;18(11):2234-2244.
  6. Gregory EJ, Cohen SC, Oines DW et al: Megestrol acetate therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985; 3:155-160.
  7. Ross MB, Buzdar AU & Blumenschein GR: Treatment of advanced breast cancer with megestrol acetate after therapy with tamoxifen. Cancer 1982; 49:413-417.