老藥新用—Thalidomide用於癌症的治療

彰化基督教醫院 朱麗鈴藥師

前言

Thalidomide是最早上市的非處方鎮定劑,早期在很多國家曾用於懷孕婦女的噁心、嘔吐症狀,但是在1960年代發現他造成上千位畸形兒的產生,因此而聲名狼藉……..,美國當局曾因沒有核准Thalidomide上市,而避免掉這場災難引以自豪,但自從FDA在1998年核准他用於痲瘋病人的痲瘋結節性紅斑(Erythema Nodosum Leprosum; ENL)後,Thalidomide終於可以洗刷冤情,重新帶來一線新的生機….。

最近幾年讓一些研究學者更感興趣的是Thalidomide的抗發炎(anti-inflamatory)、免疫調節(Immunomodulatory)及抑制血管增生(anti-angiogenic)的作用。目前Thalidomide被用於許多疾病的治療,包括人類後天免疫不全症候群(HIV)感染所造成的一些併發症,如口腔潰爛、腹瀉等…。本篇主要針對Thalidomide 目前用於癌症治療的臨床研究加以介紹。

抗血管新生作用(Anti-angiogenesis Activity)

D’Amato等人最早證實 Thalidomide具抗血管新生的作用,他們並且認為此種作用可用於solid tumor及其他疾病的治療。Thalidomide會抑制兔子corneal經VEGF (vascular endothelial growth factor) 誘發的血管新生作用作用,但於老鼠的固態瘤,體內實驗卻發現Thalidomide無法抑制腫瘤及血管新生作用。因此他的抗血管新生作用有可能是具物種特異性。

癌症治療臨床經驗

Thalidomide抗血管新生的作用目前正被用來治療許多的癌症如神經膠瘤、轉移性黑色素瘤、腎臟癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、卡波西式肉瘤及多發性骨髓瘤,使用的劑量為100-1200 mg/day。

(1) 血液腫瘤

一包含22位不同血液疾病患者的臨床研究,以Thalidomide治療至少兩週以上,一位急性脊髓性淋巴癌(Acute myelogenous leukemia; AML)的患者在治療後血液學方面有改善,一位骨髓發育不全症狀(MDS)的患者治療後有完全反應,二位慢性脊髓性淋巴癌(CML)的患者治療後疾病狀態維持穩定,3位骨髓增生疾病 (MPD )的患者治療後血液學方面有改善,大部分的患者之前已接受其他方式的治療或為復發的高危險群。 Thalidomide使用的初始劑量為200 mg/day,睡前使用;如果患者的毒性反應小於等於第一級毒性反應,則每週增加200 mg,最大劑量為800 mg/day。有6位患者持續使用Thalidomide,中位數為3個月。患者停用Thalidomide的原因包括 (1)沒有反應 (n=7), (2) 疾病惡化 (n=3), (3)毒性產生 (n=2), 及 (4) 死亡(n=4) 。

(2) 多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma)

一個第二期的臨床試驗 ,32% 曾接受過治療但無效的多發性骨髓瘤的患者以Thalidomide治療有臨床反應。84位患者一開始單獨使用Thalidomide 200 mg/day,然後逐漸增加劑量至800 mg/day。分別有86%、68%、55%的患者達到最後治療劑量分別為400 mg/day, 600 mg/day, 及 800 mg/day。主要的治療目標為降低血中或尿液中的paraprotein, 其中27 患者paraprotein至少降低25%; 而這27位患者中分別有 7位 (8%), 6位 (7%), 及6位 (7%) paraprotein分別降低50%, 75%, 及 90%。2位患者為症狀完全消失,而且paraprotein分別降低 50% 及75%, 維持2個月及3個月。12個月後22%的患者疾病沒有再復發,58% 的患者仍存活。一般患者在劑量大於 200 mg/day時都有輕至中度的不良反應出現,然而這84位患者只有9位因不良反應而停藥。

不過這個試驗仍無法得知Thalidomide適當的治療劑量及療程為何?Thalidomide可用於對化學治療無效的患者而且毒性小,因此研究其與其他化學治療合併使用,或用於早期疾病的患者應是一個值得繼續研究的方向。

(3) 肝癌 (Hepatocellular Carcinoma, H.C.C.)

在台灣,一個合併3個前瞻性臨床試驗的分析研究,共42位不適合以局部治療或局部治療無效的肝癌患者,投予Thalidomide 200-1,000 mg/day,在此分析中有2位使用Thalidomide 400 mg/day的患者,因發生過敏或第三級的呼吸困難而使用少於2週。有40位患者進入腫瘤反應的分析。19位患者使用Thalidomide 200 mg/day,16位患者使用300-400 mg/day,5位患者使用600-1000 mg/day。有2位患者為 部分反應 (PR) (5%),16位患者為 疾病穩定 (SD) (40%),22位患者疾病惡化 (55%)。疾病惡化期間 PR+SD組平均為100天,疾病惡化組平均為32天,平均存活期PR+SD組為269天,疾病惡化組為74天。Thalidomide對於惡化的肝癌可能有減緩疾病惡化及延長患者的存活期。Thalidomide對於肝癌的臨床效益未來還需更多的前瞻性的臨床試驗來證實。

不良反應

(1)致畸胎

Thalidomide會造成胎兒海豹肢是大家耳熟能詳的副作用,除此之外也曾有十二指腸狹窄、食道廔管、神經管異常、微血管眼炎、耳朵畸形及血管瘤的報告。為了能使Thalidomide致畸胎的危險性降至最低,Celgene Corporation建立一套防止Thalidomide致畸胎的控制及偵測系統[System for Thalidomide Education and Prescribting Safety (STEPS)]。醫師在處方或藥師調配此項藥品時都需登錄並遵從這家藥廠的建議。醫師須對患者提供完整的病患諮商及問卷訪談,而藥師在調配前須先收集填寫完整的病患同意書並將之歸檔。仍有懷孕可能的婦女應同時使兩種避孕方法並經常驗孕,男性則需使用保險套,因為Thalidomide有可能存在精液中。

(2)週邊神經病變

Thalidomide最常見的神經病變包括兩側和頭腳疼痛性感覺異常,通常伴隨下肢的感覺流失。最近一個回顧42位患者發現神經病變於治療期間的長短及使用的劑量無關,婦女及老年人為高危險群。文獻報告發生神經病變的機率約為1%-70%。神經病變的症狀通常復原很慢或是不可逆的。為了減少神經病變的危險性,應該教育病患若出現神經病變早期的症狀,如下肢感覺刺痛或麻痺就應該立刻回診就醫。開始使用Thalidomide的前三個月應每個月檢查是否有神經病變的症狀出現,之後定期追蹤檢查。建議治療一開始先測感覺神經動作電位,然後治療期間每六個月測量一次。若患者的神經電位脈衝較原來降低30%,則需經常作電氣生理學測試,若減少50%則建議停用。雖然Thalidomide建議一開始有神經病變的症狀出現時永久停藥,但有時還是要考慮到他對於疾病控制的益處。一但神經病變的症狀恢復,若要再繼續使用Thalidomide時須特別小心。

(3)其他不良反應

Thalidomide會有白天嗜睡,暈眩及頭重腳輕(hangovers)的副作用,若在睡前使用可減輕這些症狀,持續使用Thalidomide 2-4週後這些症狀也會慢慢消失。因為Thalidomide有很強的鎮定作用,因此應提醒患者當駕車或從事危險機器操作者須特別注意。此外Thalidomide 還會有便柲、嘔吐、體重增加、水腫、皮膚紅斑及水泡丘疹、白血球減少、血小板減少紫斑症、經期紊亂等副作用。

結語

Thalidomide對於癌症的緩和療法所扮演的臨床角色需要在未來更進一步的確認。癌症所伴隨的一些病理特徵包括代謝異常、惡質病、慢性噁心、失眠、癌症疼痛及感覺逐漸遲鈍等,Thalidomide可能對於這些症狀會有療效,而且對於這些如此虛弱的患者而言,他的耐受性相當的好。

Thalidomide 對於癌症的惡質病有顯著的治療效果,有可能是混合了免疫調節及中樞神經的作用。至於Thalidomide為什麼對一些特定的癌症有抗血管新生的作用以及在什麼情況下會發生這種作用則需進一步的確認。此外,建議劑量、將監測標準化、劑量-期間的相關性都需進一步的臨床試驗分析確認。

利用藥物不同的作用機轉協同對抗癌症所產生的一些症狀也是Thalidomide在未來值得研究的方面,如何達到最大的治療效果而不產生副作用應是未來應繼續努力的目標。目前國內正進行多個不同用途的臨床試驗,希望對Thalidomide有更深入的了解,確認他的臨床治療用途。

對於癌症患者,Thalidomide會造成畸胎的副作用應該是不用考慮的,而且因為這些使用的患者存活期較短因此使用Thalidomide的時間也較短,發生神經病變的機率也相對較小,但是還是不可輕忽其可能造成的危險性,因此使用Thalidomide的患者仍須提供其正確的資訊,管控此藥使用情形,以免造成另一次災難 。

References:

  1. Leonard Calabrese, DO, Alan B. Fleischer, Jr., MD. Thalidomide: Current and Potential Clinical Application. The American Journal of Medicine. 2000; 108:487-495.
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  5. Li-Tzong Chen, et al. Thalidomide in Human Hepatocellular Carcinoma: The Taiwan Experience.